1. 研究目的与意义
注射用维库溴铵为单季铵类固醇类中效非去极化肌松药，结构与泮库溴铵相似，通过与乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体，而阻断神经末梢与横纹肌之间的传导与去极化。神经肌肉阻断药如琥珀酰胆碱不同于本品，本品不引起肌纤维成束颤动，静脉注射0.08-0.1mg/kg，1分钟内显效，3-5分钟达高峰，维持时间30-90分钟，肌松效能较氯化筒箭毒碱强3倍，无阻断迷走神经作用。由于维库溴铵不引起心率增快，故适用于心肌缺血及心脏病人，但应用兴奋迷走神经药及β-受体阻断剂容易产生心动过缓。维库溴铵临床使用效果良好，用药安全性高，逐渐成为临床用药首选。
内容：（1）维库溴铵冻干粉针剂小试（小试批量：2000瓶/批；小试批次：3批）。
（2）评估小试结果，根据小试结果制定放大试验方案。
2. 文献综述
浅谈维库溴铵与其冻干工艺
摘要 维库溴铵为中效肌松药，属于术中麻醉辅助的肌肉松弛药，其特点为起效迅速，可快速进行气管插管。维库溴铵组胺释放作用弱。由于维库溴铵不引起心率增快，无心血管系统副作用而广泛应用于临床，适用于心肌缺血及心脏病人。由于维库溴铵临床使用[1]效果良好，用药安全性高，逐渐成为临床用药首选[2]，因此开发维库溴铵及其制剂将有很大的市场前景。本文对维库溴铵的物化性质、药理作用、冻干工艺及其发展前景进行了综述。
关键词 维库溴铵；冻干工艺；预冻；升华；解吸；发展前景
3. 设计方案和技术路线
研究方案：
一、小试
1.试用批量及批次
小试批量：2000瓶/批；
小试批次：3批。
2.小试处方工艺
小试过程严格按照该品种的报批处方和生产工艺流程进行，精准计算原辅料的用量，按照规定的溶解顺序投入原辅料，并按照工艺要求搅拌至规定的时间，调节配制液pH值至规定范围，然后最终定容。
3.小试样品的配制、取样及检测
产品的配制液定容后，由配制人员取规定用量的配制液，送至车间化验室，按照《注射用维库溴铵中间产品/待包装产品检验操作规程》标准，对配制液的性状、pH值、含量等指标进行检测，检测结果出具后，由检测人员对结果进行分析。
4.产品的灌装、冻干、出箱、轧盖、灯检
1)待配制液各项检测指标合格后，计算产品的灌装装量，然后进行产品的灌装；
2)灌装结束后的样品放入冻干机，按照既定的冻干曲线运行程序，整个冻干过程中，试验人员需每小时观察样品的外观，注意产品水线的下降趋势，记录产品的温度、真空度等关键指标；
3)冻干结束后的样品，经过轧盖机进行轧盖密封，轧盖过程中试验人员需抽查轧盖的效果，须确保轧盖的密封性；
4)轧盖结束后，由灯检人员对样品进行目视检测，将不合格样品挑选出来，并及时记录合格品和不合格品的数量，以供试验人员进行分析。
5.小试结果评估
试验人员将检测结果与该产品的历史数据进行对比，应确保配制液的各项指标在符合质量标准的同时，与历史数据也无明显差异，方可判定配制液的配制定容过程无异常，否则说明失败，须查明原因，重新开展小试。
二、工艺验证
工艺验证是在小试成功的基础上开展的批量放大试验，旨在证明按照报批的处方工艺进行正常批量生产时，可以保证产品的各项检测指标均在质量标准规定的范围内，能有效稳定生产出符合预定质量标准和质量特性的药品。
1.工艺验证批量及批次
批量：41000瓶/批；
验证批次：3批。
2.工艺验证处方工艺
工艺验证必须严格按照该品种的报批处方和生产工艺流程进行，精准计算原辅料的用量，按照规定的溶解顺序投入原辅料，并按照工艺要求搅拌至规定的时间，调节配制液pH值至规定范围，然后最终定容。
3.验证样品的配制、取样及检测
产品的配制液定容后，由配制人员按照工艺验证方案要求取配制液样，送至车间化验室，按照《注射用维库溴铵中间产品/待包装产品检验操作规程》标准，对配制液的性状、pH值、含量等指标进行检测，检测结果出具后，由检测人员对结果进行分析。
4.产品的灌装、冻干、出箱、轧盖、灯检
1)待配制液各项检测指标合格后，计算产品的灌装装量，然后进行产品的灌装；
2)灌装结束后的样品放入冻干机，按照既定的冻干曲线运行程序，整个冻干过程中，岗位人员需每小时观察样品的外观，注意产品水线的下降趋势，记录产品的温度、真空度等关键指标；
3)冻干结束后的样品，经过轧盖机进行轧盖密封，轧盖过程中岗位人员需抽查轧盖的效果，须确保轧盖的密封性；
4)轧盖结束后，由灯检人员对样品进行目视检测，将不合格样品挑选出来，并及时记录合格品和不合格品的数量，以供试验人员进行分析。
5.验证结果评估
将检测结果与该产品的历史数据进行对比，应确保配制液的各项指标在符合质量标准的同时，与历史数据也无明显差异，方可判定配制液的配制定容过程无异常，否则说明失败，须查明原因，重新开展工艺验证。
6.注射用维库溴铵工艺验证主要的工艺参数、质量控制点和考察指标
工序 | 工艺参数、质量控制点 | 考察指标 |
配制 | 配制液系统运行参数、配制液搅拌后均一性、除菌过滤开始至除菌过滤结束的时限 | 均一性，过滤前微生物限度及细菌内毒素，过滤后可见异物、溶液PH、澄清度/溶液的颜色、含量 |
西林瓶清洗灭菌 | 清洗、灭菌程序和参数、注射用水可见异物 | 清洗后西林瓶可见异物，灭菌后西林瓶可见异物 |
胶塞处理 | 清洗前注射用水的可见异物、胶塞清洗机的运行参数 | 灭菌后胶塞的可见异物 |
过滤 | 滤芯材质及孔径，型号，清洁消毒、更换周期，滤芯可见异物 | 过滤器使用前、后完整性检测指标 |
灌装 | 灌装机运行参数、罐装前药液废弃量、灌装过程药液稳定性、灌装时限 | 药液装量差异、可见异物、PH、含量、澄清度/溶液的颜色、过滤后药液无菌 |
冻干 | 冻干机运行参数、干燥时间、压力控制 | 冻干曲线相关参数冻干板层质量指标的均一性检测 |
轧盖 | 轧盖机运行参数 | 轧盖的密封性、真空度检测 |
N/A | N/A | 一个阶段生产结束或者每个批次生产结束后需考察物料平衡、活性成分转移及成品的得率以及各阶段缺陷品的构成及比例 |
N/A | N/A | 原辅料、中间产品、待包装产品和成品按相应质量标准检测并分析检测结果 |
产品稳定性考察
考察产品稳定性，确定药品能够在标示的贮存条件下符合药品质量标准的各项要求，同时为药品的生产、包装、贮存、运输条件的确定以及药品的合理有效期提供科学依据。
对工艺验证的3批产品均进行稳定性考察，考察的类别分为长期稳定性考察试验和加速考察试验，由质量中心人员按期对考察样品进行取样检测，并将检测结果告知车间试验人员，试验人员根据稳定性考察样品的结果评估该产品的稳定性。
技术路线：
见附件
4. 工作计划
2022年1月-2022年3月：对注射用维库溴铵产品处方工艺进行学习，重点是产品的处方计算、冻干原理等，同时进行文献检索，综述的撰写，并积极参与研究方案的制定与技术路线的摸索。
2022年3月-2022年4月：按照既定的研究方案，开展小试研究，参与试验过程，并参与实验数据和结果的分析讨论，综合评估小试结果是否成功。
2022年4月-2022年5月：根据小试的结果，讨论制定放大试验方案，并开展批量放大试验（工艺验证）。
5. 难点与创新点
注射用维库溴铵临床使用效果良好，用药安全性高，逐渐成为临床用药首选。因此开发维库溴铵制剂将有很大的市场前景。而随着人们对药品质量要求的日益提升，这要求我们的生产过程需要更加严格的把控来持续稳定地生产出满足既定要求的优质药品。
在注射用维库溴铵转产前，开展小试、工艺验证，并对工艺验证样品进行稳定性考察，为该产品的顺利转产提供有力的数据支撑，确保转产后产品的质量，同时为药品的生产、包装、贮存、运输条件的确定以及药品的合理有效期提供科学依据。以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
