1. 研究目的与意义
隧道烘箱采用长箱体热风循环或远红外辐射加热方式进行干燥与灭菌的一种烘箱。其主要是为了针对连续生产、去热原性灭菌所需。一般用于小容量注射剂药品生产中对灌封安瓿或西林瓶的去热源性灭菌处理，是无菌制剂生产的关键设备。在工控计算机及PLC的监控下，瓶子随输送带的输送依次进入隧道灭菌烘箱的预热区、高温灭菌区和低温冷却区，通过分布在各段的温度探头进行温控。输送带速度无级可调，温度监控系统设置无纸或有纸记录。整个过程始终处于百级层流保护之下。隧道烘箱具有以下特点：连续式，可持续不间断地干燥与灭菌；提高产品生产效率；多段独立PID温度控制，炉内温度均匀。研究它灭菌的变化因素在药品生产中具有重要的意义，处理各个可变因素，从而达到最佳的灭菌效果辅助工艺生产。根据所查找的资料可知，在2010版中国药典附录ⅤⅦ灭菌法干热灭菌法中规定，250℃45min的干热灭菌才可以除去无菌产品包装容器热源物质。它没有直接定义Fh值为多少，按照Fh值的计算公式：
Fh=∑△t10（T-T0）/z（1）
式中：T干热灭菌除热源的实际温度；T0标准温度170℃；Z干热除热源的常数54。
2. 文献综述
文献综述
摘要本文综述有关隧道烘箱灭菌效果因素变化的讨论，并简单说明利用正交实验法对此问题的实验证明。
关键字隧道烘箱，灭菌效果，正交实验法
目前，隧道烘箱干热灭菌是药企生产线中重要的单元设备，主要作用是对西林等瓶子灭菌去热源和干燥，直接将影响所生产的制剂的质量和安全性。所以，隧道烘箱的灭菌效果研究显得尤为重要。
影响隧道烘箱杀菌力Fh值的因素有很多，主要有隧道烘箱的风压平衡，隧道烘箱的温度，洗瓶机出口瓶子的带水量，洗瓶水的温度，洗瓶机最后的吹气压力，隧道烘箱的运行速度，预热段与加热段结合部下方的抽气量等，结合近两个月的实习来看，生产的参数设置一般都是要求死的，有些改动消耗显得大，而且个人觉得影响相对大一点的是隧道烘箱的温度，风压平衡及出口瓶子的带水量。
隧道烘箱的温度在2010版中国药典附录ⅤⅦ灭菌法干热灭菌法中规定，250℃45min的干热灭菌才可以除去无菌产品包装容器热源物质。我所在的实习单位泰凌生物制药的隧道烘箱是SZAX820/7000热风循环隧道灭菌烘箱，加热段将近4m多，隧道烘箱网带的速度根据洗瓶机的速度订的，基本要求是60瓶/分钟，电机频率是20Hz，走过4m的时间大约20几分钟，设定的温度肯定远远超过250℃。隧道烘箱温度的设定跟其自身性能决定的，目前大多设定是330℃，320℃。这些数值应该相对保证灭菌力合格，我又选定了310℃作为第三种影响情况研究。瓶子的热穿透实验，瓶子温度升得相对慢，因此温度不能设定太低。谢治等认为热风循环烘箱采用分段单控的方式经行控温，将烘箱分为3段：预热段、高温灭菌段、冷却段，细化分为多个加热冷却段。每段采用单一的独立的风机，采用热循环的方式单段灭菌。热风循环避免热分布不均的问题，瓶子温度相对升得慢。
隧道烘箱的风压平衡如图是热风循环隧道烘箱内气体整体流向示意图。
孟超等认为隧道烘箱内所有的工作区域均为百级层流，送风形式为垂直单向流式，而冷却段到灭菌段再到预热段气流压力依次降低，少量的气流在各段分隔板间由高压区域流向低压区域，即由冷却段流向灭菌段再流向预热段，由预热段风机将其排出。
在实际中听到另一种观点，也查到认为加热段的风压最高，冷却段和预热段的风压相对低一点。在这种设计方案中，加热段的气流是朝两边飘的。一般加热段的风压为12Pa左右，冷却段和预热段的风压为10Pa左右。这种设计能够充分保证加热段的有效长度，但降低了冷却段的有效长度。且这之中可能出现预热段大于冷却段，也可能冷却段大于预热段。所查阅资料没有明确提出这差别，但也作为一种考虑。
不管是哪种设计方案，加热段的气流都设计有向预热段漂移的现象。一方面是为了避免进入隧道烘箱的瓶子因温度突然升高而导致炸瓶，另一方面也可以将加热段前部蒸发出来的水汽排掉。在靠近预热段的下部有一个风机，它抽出的湿气流是向外直排的。这几种情况也都符合GMP标准，只要保持隧道烘箱风压大于洗瓶机，小于灌装间，不会产生破坏环境的可能，就可以。洗瓶间（即隧道烘箱进口）和灌（分）装（即隧道烘箱出口）间存在一定的风压压差，并保持平衡状态，当某些情况出现（如房间的门打开）时，隧道烘箱平衡状态就会发生变化，导致隧道烘箱高温段的高温热风向前移至预热段，或向后迁移至冷却段，其造成的主要影响如下：
（1）由于隧道烘箱高温段热风前移和后移，降低了灭菌温度使FH值下降，影响瓶子除热原的效果；
（2）因隧道烘箱预热和冷却的高效过滤器和风机不是耐高温的，严重时会引起高效过滤器和风机的烧毁，造成安全隐患；
（3）如隧道烘箱高温段热风向前迁移至预热段，会使预热段温度过高，并散发至洗瓶间，使洗瓶间室温难以控制而升高；
（4）向后迁移至隧道烘箱冷却段，使冷却段温度过高，这样既增加能耗又会使出瓶温度过高；
（5）破坏热平衡使温差增大导致隧道烘箱内温度均一性不达标。
进口瓶子带水量有观点认为洗瓶机出口瓶子中的含水量，影响了瓶子进入隧道烘箱后的升温速率。1克分子水在标准状态下的体积为22.4升，如果加热到320℃左右还会大一些。没有查阅到影响的程度文章，根据一两次验证时候，偶然发现，带水的瓶子升温到300度有些缓慢，进而影响瓶子在高温的时间，影响验证时Fh值，可能会导致验证失败。因此，个人觉得这个因素也是影响较大的，洗瓶机不可避免让瓶子带水，这可以通过压缩空气调节，但也不能做到完全没有水分。
杨林英有一篇用正交实验法优选SH-3式层流型红外隧道烘箱性能，根据设备特性,在设备进口段排湿风机及冷却段送风量一定的情况下,影响隧道烘箱升温时间及维持高温时间的主要因素为:石英电加热管的总功率,隧道烘箱网带走速变频率及洗瓶机的洗瓶速度。为此我们确定采用正交法,对以上3个因素,每个因素选取了3个水平,取值(见表1),以升温至350℃的时间及和维持350℃以上5min为指标,用正交表L9(33)安排实验。在实习中，这些参数都是经过长时间的经验设定的，正常生产不会去改变，因此不再讨论，但借鉴他的方法，也选用正交法，选用上面三个因素。
因素 | 温度℃ | 风压 | 瓶子带水量 |
水平 | A | B | C |
1 | 310 | ① | 4滴 |
2 | 320 | ② | 7滴 |
3 | 330 | ③ | 10滴 |
从中优选出最佳方案，满足生产需要，也能符合GMP要求。
［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典［M］.北京：中国医药科技出版社，2010
［2］白慧良，李武臣.药品生产验证指南［M］.北京：化学工业出版社，2003
［3］李晓旭.隧道式干热灭菌系统的微生物致死、细菌内毒素灭活验证.中国药事［J］，2004，l8（8）
［4］魏国琴，黄宝钧，吴炳恒，等.热风循环隧道灭菌烘箱风压平衡装置.医药工程设计［J］，2008，29（4）
〔5〕白慧良、李武臣主编:药品生产验证指南(2003)〔M〕.北京∶化学工业出版社现代生物技术与医药科技出版中心,2003,219.
〔6〕茅以升主编.现代工程师手册〔M〕.北京:北京出版社,1986,186～187.
〔7〕林士美主编.应用数理统计〔M〕.北京∶中国医药科技出版社,1996,104.
[8]孟超.风压平衡对隧道烘箱性能的影响[J]，上海；中国制药装备，2001
[10]杨林英.正交实验法优选SH-3式层流型远红外隧道烘箱性能参数[J].厦门；海峡药学，2005
[11]谢治.新版GMP下隧道烘箱选型要点探讨[J].上海；中国制药装备，2012,
［12］D.B.PallandE.A.Kirnbauer，BacteriaRemovalPredictioninMembraneFilterspaperpre
sentedatthe52ndColloidandSurfaceSymposium，Knoxville，TN，12June，1978
［13］T.J.LeahyandM.J.Sullivan，ValidationofBacterialRetentionCapabilitiesofMemFilters，Pharm.Technol.2（11）:64～75
［14］MilliporeCorporationtechnicalreport:FilterIntegrityTestMethods[R].MilliporeCorporation，1999
3. 设计方案和技术路线
我所在的实习单位泰凌生物制药的隧道烘箱是SZAX820/7000热风循环隧道灭菌烘箱，该烘箱采用分段单控的方式进行控温，将原有的3个分区：预热段、高温灭菌段、冷却段，细化分为多个加热冷却段。每段采用单控的一对一加热和独立风机，采用热风循环的方式对单段进行灭菌。以更精准的探头温度与PID控制技术对每段的温度进行控制。由于各段分开，垂直层流能有效保护每段气流流形不受环境影响。根据隧道烘箱的SOP，设定好各个风机的参数，根据洗瓶机的速度设定隧道烘箱的网带速度。正交实验法，1.确定实验的结果。本实验的指标是隧道烘箱的灭菌效果，即用Fh值表示。2.考察3个因素（隧道烘箱的温度，风压及瓶子的带水量），每个因素取三个水平。温度（℃）310,320,330；风压①灭菌段＞冷却段＞预热段，灭菌段＞预热段＞冷却段，冷却段＞灭菌段＞预热段；瓶子带水量4滴，7滴，10滴。3.选择正交表L9（33）.
因素 | 温度℃ | 风压 | 瓶子带水量 |
水平 | A | B | C |
1 | 310 | ① | 4滴 |
2 | 320 | ② | 7滴 |
3 | 330 | ③ | 10滴 |
分析：A.判断各因素的水平范围是否选偏；
B.判断各因素显著性大小的顺序；
C.判断实验结果的置信度。
4.经行试验，处理归纳数据。实验方法空载，满载，穿透实验及内毒素挑战试验。
4. 工作计划
2022.12-2022.3文献检索，实践观察，确定题目，并整理出开题报告。
2022.3-2022.5经行试验，收集相关数据，经行数据处理，文献检索，写出论文初稿。
2022.5-2022.6第二次审查，修改论文，准备答辩。
5. 难点与创新点
1.生产与理论相结合，理论支持生产的可能性。
2.采用正交实验法。
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