1. 研究目的与意义
卡泊三醇是一种VD2衍生物。
卡泊三醇在1987 年由 Leo 公司首先研发，卡泊三醇软膏剂在 1996 年获得美国 FDA 批准上市。
作为一类活性维生素 D3类似物，卡泊三醇能够诱导角质细胞的分化、抑制其增殖、调节免疫功能并减轻炎症，是治疗银屑病的一线药物。银屑病是临床中极为常见的慢性红斑鳞屑性皮肤病，在全球范围内均有较高的发病率。卡泊三醇通过调节表皮生长、抑制角质形成细胞增生，促使其分化，抑制 T淋巴细胞功能和中性粒细胞聚集来发挥治疗作用，特别适用于治疗斑块型和头皮型银屑病。
2. 课题关键问题和重难点
卡泊三醇是以维生素D2为原料对其进行修饰形成的产物。
维生素D2是维生素D的一种重要的活性物质，并且是所有活性物质中比较特别的一员。虽然它是维生素，但是它旳本质实质是一种激素，也有可能说是细胞因子。维生素D2是脂溶性物质、固醇类衍生物，在免疫性疾病、抗肿瘤中都起到一定作用。维生素D2简称，又叫骨化醇、麦角钙化醇，化学名为9，10开环麦角甾-5，7,10（19）,22-四烯-3β-醇，分子式为C28H44O，分子量为399.66，溶点为115~118，是无色针状晶体。
维生素D2中存在活泼的己三烯结构和羟基。所以在卡泊三醇中间体的合成过程中需要考虑对这些活泼的集团上保护基。或者中间体的保存过程之中会生成副产物。
3. 国内外研究现状（文献综述）
卡泊三醇是由丹麦 Leo 公司 1987 年开发成功，其软膏剂于 1996 年获美国 FDA 批准上市，商品名达力士( Dovonex) ，规格 0. 75 mg /15 g，是治疗银屑病的一线用药。
卡泊三醇通过调节表皮生长、抑制角质形成细胞增生，促使其分化，抑制 T淋巴细胞功能和中性粒细胞聚集来发挥治疗作用，特别适用于治疗斑块型和头皮型银屑病。
银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，临床表现为覆有层层银白色鳞屑的皮肤红斑、丘疹
和脱屑，伴有明显瘙痒等症状，具有明显复发性，严重影响患者的生活质量。
目前对于银屑病的确切病因和发病机制尚不完全明确，研究表明该病是一种遗传相关免疫介导的炎症性皮肤病，在世界范围内的均呈现一定的发病率。欧美报告银屑病的患病率约 1～ 3%，而在我国 2008 年银屑病的发病率为 0. 47%，近年来也呈上升趋势。目前用于治疗银屑病的方法较多，包括各种外用治疗、全身治疗及物理治疗和生物制剂疗法等，其中仍以糖皮质激素及免疫抑制剂为主要治疗药物。
卡泊三醇是以维生素D2为原料对其进行修饰形成的产物。
维生素D2是维生素D的一种重要的活性物质，并且是所有活性物质中比较特别的一员。虽然它是维生素，但是它旳本质实质是一种激素，也有可能说是细胞因子。维生素D2是脂溶性物质、固醇类衍生物，在免疫性疾病、抗肿瘤中都起到一定作用。维生素D2简称，又叫骨化醇、麦角钙化醇，化学名为9，10开环麦角甾-5，7,10（19）,22-四烯-3β-醇，分子式为C28H44O，分子量为399.66，溶点为115~118，是无色针状晶体。
维生素D2中存在活泼的己三烯结构和羟基。所以在卡泊三醇中间体的合成过程中需要考虑对这些活泼的集团上保护基。或者中间体的保存过程之中会生成副产物。
合成路线1
路线1中维生素D2和SO2的Diels-Alder加成，TBSCl的羟基保护，脱SO2保护以及再次TBSCl羟基保护这些反应易于发生，收率较高，操作简单，并且该方法所用的氧化上羟基，能获得很好的立体选择性，α/β能够达到6:1。因此本方法成为合成骨架保留的维生素类衍生物重要中间体化合物6
合成路线2
也是以维生素D2为原料，经过TBSCl对羟基进行保护，然后和Hg(OCOCF3)溶解于干燥的四氢呋喃中，反应生成汞盐的有机化合物，再在该体系中加入叔丁醇钾，完成上羟基的反应，再进行羟基的TBSCl保护，生成维生素D类药物的重要中间体化合物6。
合成路线3
维生素D2经过和TBSCl的酯化反应 进行羟基保护、然后在甲醇和NaHCO3条件下进行环和反应、以SeO2作为氧化剂进行氧化上羟基、然后在KOH做碱的条件下开环，再以TBSCl保护羟基等6步反应生成维生素类重要药物中间体化合物6.
合成路线4
利用碎片碳环在催化剂RuO4、n-BuLi、Pd等催化剂作用下进行片段偶联合成骨架保留的维生素D类衍生物。其部分合成如图。
化合物6是卡泊三醇中间体1（S），3（R)-双(叔丁基二甲基硅氧基）-9，10开环胆甾-5（E)，7(E),10(19),22(E)-四烯是一种白色针状固体，性质较为稳定。
合成路线一 操作简单，能获得很好的立体选择性，α/β能够达到6:1。
合成路线二 在该路线中以Treibs反应生成的α-羟基的立体选择性为5:1，可以看出不如方法一中的立体选择性强；在该反应中生成的汞盐在溶液中是稳定的，但是无法对其进行分离，因为离幵溶液时该物质变的及其不稳定，增加了该反应的难度；上羟基的过程中运用Treibs反应，所使用的Hg(OCOCF3)，具有较大的毒性。
合成路线三的反应收率低，生成的α-羟基没有立体选择性。
合成路线四步骤繁多，耗费大量的人力物力，并不是最佳的反应路线的选择
综述，合成路线一位最优工艺路线。
中间体CT-1合成过程
1，反应式
2，实验原料
原料 | 质量 | 相对分子质量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
VD2 | 15g | 396.65g/mol | 37.82mmol | 1 |
二氧化硫 | 43g | 64.06 | 671.2mmol | 17.75 |
咪唑 | 3.35g | 68.08 | 49.16mmol | 1.3 |
TBDMSCl | 7.41g | 150.72 | 49.16mmol | 1.3 |
DCM | 180ml 80ml |
3，实验步骤
取80ml DCM，氮气置换，降温至-20℃，通入二氧化硫，体系增重43g，升温至-10℃，取15g VD2，用180ml DCM溶解，滴加到体系中，无明显放热，控温-10℃，约40min滴完，保温-10℃反应，TLC监控，约1h，VD2反应完全。35℃以下旋干体系，得深棕色油状物
取54ml DCM 溶清，氮气保护，降温至10℃，加入3.35g 咪唑，7.41g TBDMSCl，体系有深棕色变为黄色浑浊体系，TLC监控，反应完全.得淡黄色油状物CT-1
CT-2的合成
1，反应式
2，实验原料
物料 | 质量 | 相对分子质量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
CT-1 | 23.6g | 574.98 | 41.04mmol | 1 |
碳酸氢钠 | 28.62g | 84.01 | 340.67mmol | 8.3 |
96%乙醇 | 350ml |
,3，实验操作
取 23.62g CT-1, 350ml 96%乙醇，升温至回流，加入28.62g碳酸氢钠，TLC监控，约2h 原料反应完全。
45℃旋干体系中的乙醇，向体系中加入250ml 水，200ml EA，水层用100ml X2 EA萃取2次，合并EA层，用饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得18.86g淡黄色油状物CT-2。
参考文献
1.韩丽蜎 骨架保留的维生素类衍生物的重要中间体的合成与工艺改进2013
2.黄志强，魏庆鹏（专利） 维生素D衍生物的制备方法 2006，01
3 A BIOLOGICALLY ACTIVE VITAMIN D METABOLITE ANALOGUE
MARTIN J. CALVERLEY Leo Pharmaceutical Products, DK-2750 Ballerup, Denmark (ReceivedinU,K13July 1987)
4. 研究方案
合成路线1
路线1中维生素D2和SO2的Diels-Alder加成，TBSCl的羟基保护，脱SO2保护以及再次TBSCl羟基保护这些反应易于发生，收率较高，操作简单，并且该方法所用的氧化上羟基，能获得很好的立体选择性，α/β能够达到6:1。因此本方法成为合成骨架保留的维生素类衍生物重要中间体化合物6
5. 工作计划
第一阶段：2017.1.10，查阅大量文献资料，确定论文题目；第二阶段：2017.3.1，根据论文题目进行调研，按照指导教师所下任务书的具体要求，积极做好论文前期准备工作；第三阶段：2017.3.12，完成开题报告。通过开题报告，对论文的框架和内容有一个大体的构思，并在指导老师的帮助下，整理相关资料、补学空白知识点，做好撰写论文的前期准备工作；第四阶段：2017.4.2，完成中期报告在导师的指导下，进一步分析整理资料，完成论文初稿。在实际工作中验证相关论点，以完善论文的实际可操作性，并希望论文的方法和观点能在实际工作中得到应用和升华；第五阶段：2017.5.1，与导师进行讨论，总结充实研究内容，并根据论点在实际工作中的应用对论文进一步修改；第六阶段：2017.5.20，完成答辩。
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