1. 研究目的与意义、国内外研究现状（文献综述）
氟雷拉纳研发代号为A1443[1],在2014年已作为兽用杀虫药(商品名BravectoTM)在欧美市场上市，主要用于动物体内外杀虫，当时上市的药物成分为其R和S构型的混合物，该化合物CAS号: 864731-61-3; 化学分子式: C222H17ClF6N3O3;相对分子质量: 556.29，具有一对对映异构体。当时的药品主要以该化合物的R和S的混旋体上市。后来又存在进一步的研究结果表明，氟雷拉纳的的S构型才是起杀虫活性的主要组分[1]。
异恶唑啉类(Isoxazoline)化合物是在研究邻苯二甲酸甲酰胺(phthalic diamide)和邻甲酰氨基苯甲酰胺(anthranilic diamide)过程中获得的一类新型杀虫活性物质。当前日本、美国和欧洲等地区已经对该类化合物进行研发，并对其作用机理展开研究。本课题中的氟雷拉纳是一类新型异恶唑啉类杀虫剂，其本质是一种GABA门控氯离子通道干扰剂，它会导致害虫因神经系统过度兴奋而死亡[2,3,4]。作为新型高效的离子通道干扰剂类药物，其分子构造、作用位点、选择性高低和交互抗性又与传统的GABA受体拮抗剂如大环内酯类、苯基吡唑类和环戊二烯类相区别。
氟雷拉纳的合成工艺经历过两次比较重要的改进，共分为3个比较有代表性的时段：①2004年,日本日产化学工业株式会社首次合成氟雷拉纳，并于2005年取得国际专利授权[5];②2016年,为了优化其合成路线，Lee等利用有机硼催化法高效且有选择性地合成了外消旋体氟雷拉纳[6];③2017年,黄道友设计了可行且易于工业化生产的合成路线,并成功研发了3个关键中间体的合成工艺[7]。
2. 研究的基本内容和问题
通过对氟雷拉纳中间体III的合成那一步进行主要优化，为更加简便、节约成本的总合成工艺提供良好的先行基础。
3. 研究的方法与方案
综述以上合成工艺，其基本思路都是将三种中间体单独制备出来，以备终产物的合成。每一种中间体的合成都需要耗费大量的时间及材料，本文的合成路线反其道而行之，并不合成中间体III的单体，而是经两步反应直接将原本氟雷拉纳分子结构中中间体III的部分直接合成于现有的商品化化学试剂FLSM上，得到包含中间体III的化合物FL-2，这样想要得到终产物氟雷拉纳只需要再经过简单的几步合成就能完成。
其大致合成方法如下：①将FLSM 与NaOH 甲醇中溶解，再加入水进行搅拌混合，混合后的溶液加入反应瓶中，经回流装置升温回流一定时间。将回流产物冷却，加盐酸溶液调pH至酸性，析出固体，将其进行抽滤，干燥得本步骤的产物FL-1。在适合的温度下，将FL-1 溶于二氯甲烷中，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，搅拌，减压除去溶剂和多余草酰氯。将前述物质和甘氨酸溶解于二氯甲烷中,低温下缓慢滴加碳酸氢钠的水溶液，滴加完毕后，继续搅拌，调pH至酸性，析出固体，将其进行抽滤，干燥得产品，固体用二氯甲烷重结晶得终产物。通过这些反应将正确的基团一步步引入商品化试剂FLSM，最后通过核磁共振氢谱图、质谱图、红外线谱图等来证明其分子结构、分子质量以及基团是否引入来判断效果是否达到预期。
4. 研究创新点
打破了其他合成工艺主要将三种中间引物单独合成的思路。反其道而行之，经两步反应直接将原本氟雷拉纳分子结构中中间体III的部分直接合成于现有的商品化化学试剂FLSM上，得到包含中间体III的化合物FL-2。节省了总合成时间。
5. 研究计划与进展
前1/3的时间将查阅大量资料，包括中间体III的信息结构、合成路线以及氟雷拉纳的总合成路线，并设计如何将中间体III合成于已有的商品化试剂FLSM上，并保证其最终产物不影响后续氟雷拉纳的总合成以及易于氟雷拉纳的总合成路线，预测其终产物的结构。
中间1/3的时间通过重复试验将设想中的最终产品合成，不断优化试验方法。
后1/3的时间选择综合性最佳的方法，并对终产物进行鉴定。
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