1. 研究目的与意义
盐酸左布比卡因 (LevobupivacaineHydrochloride, 1)是局部麻醉剂布比卡因的一种光学纯异构体, 其化学名为 S-(-)-1 -丁基 -N-(2, 6 -二甲基苯基)-2 -哌啶甲酰胺盐酸盐.左布比卡因是酰胺类局部麻醉药。
局部麻醉药通过增加神经电刺激的阈值、减慢神经刺激的传播和减少动作电位的升高率来阻滞神经刺激的产生和传导。
通常，麻醉的进行与神经纤维的直径、髓鞘形成和传导速度有关。
2. 文献综述
盐酸左布比卡因的合成及其质量研究摘要：:以 N-(2′, 盐酸左布比卡因 (LevobupivacaineHydrochloride, 1)是局部麻醉剂布比卡因的一种光学纯异构体, 其化学名为 S- (-)-1 -丁基 -N-(2, 6 -二甲基苯基)-2 -哌啶甲酰胺盐酸盐.它最早由美国 PurduePharma公司开发, 于 2002年在美国上市.6′-二甲基苯基)-2 -哌啶酰胺为起始原料, 经烷基化、拆分、成盐合成盐酸左布比卡因,关键词:盐酸左布比卡因;试验 ;合成；碱基。
1.概述本公司产品盐酸左布比卡因是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式1.1 中文通用名：盐酸左布比卡因英文通用名：Levobupivacaine hydrochloride 中文化学名：S-(-)-1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐英文化学名：S-(-)-1-Butyl-2',6'-pipecoloxylidide hydrochloride1.2 CAS号：27262-48-21.3结构式：分子式：C18H28N2OHCl分子量：324.891.4理化性质性状：白色或类白色结晶性粉末，无臭溶解度：本品在乙醇中易溶，在水或0.01mol/L盐酸溶液中溶解比旋度：取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含50mg的溶液，依法测定（中国药典2010年版二部附录ⅥE），比旋度为-11.0至-14.0盐酸左布比卡因右旋异构体含量 1.5用途:用于手术局部麻醉和手术后镇痛毒理说明：有毒物质急性毒性：静脉-大鼠 LD50: 6 毫克/公斤; 静脉-小鼠 LD50: 6.4 毫克/公斤可燃性危险特性：热分解排出有毒氮氧化物和氯化氢烟雾2.验证目的通过对整个生产工艺的验证，以证实生产工艺是有效的、稳定的，能够始终如一的生产出符合要求的产品3.化学反应方程式左哌啶酰胺 1-溴丁烷 左布比碱基中间体C14H20N2OMol:232.32 C4H9BrMol:137.02 C18H28N2OMol:288.43盐酸左布比卡因粗品 盐酸左布比卡因 C18H29ClN2OMol:324.89C18H29ClN2OMol:324.89 步骤1：无水碳酸钾，无水碘化钠，DMF，78~83℃，16~18h步骤2：甲基异丁基酮，丙酮，36~38%盐酸步骤3：无水乙醇，丙酮，活性炭脱色15min4.系统适用性试验依2. 2 方法配制对照品溶液和供试品溶液，依次取对照品溶液、供试品溶液分别进样测定，色谱图见图 1。
结果显示，正丙醇与异丙醇间分离度大于 1. 5，样品中潜在杂质不干扰异丙醇的检测。
3. 设计方案和技术路线
文献[ 1, 2]报道的合成盐酸左布比卡因的反应路线大部分都是先合成中间体 N-(2′, 6′-二甲基苯基)-2 -哌啶酰胺 (2), 2与 1 -溴代正丁烷经烷基化反应合成布比卡因(3), 再经拆分、成盐得 1成品.其中 2 是生产酰胺类局麻药普遍使用的中间体(如布比卡因、罗哌卡因等), 国内有多个厂家生产.在以 2为起始原料合成 1的路线中 3的拆分是关键步骤.国内外文献报道 3 的拆分方法较多, 主要有以下几种 [3 ～ 5] :①以 0.25摩尔当量 D-酒石酸为拆分剂, 加入少量盐酸, 加热反应, 冷却析晶即得 ;②以 1 摩尔当量的 D-酒石酸为拆分剂, 加入右旋酒石酸盐的晶种即析出右旋光学异构体, 剩余母液再加入左旋酒石酸盐的晶种即析出左旋异构体, 此为一种持续制备布比卡因光学异构体的方法;③以 1 摩尔当量 D-酒石酸为拆分剂, 加热反应, 冷却析晶即得.成盐方法多为先将制得的左布比卡因 -D-酒石酸盐(4)游离为左布比卡因, 再用异丙醇重结晶制得左布比卡因碱基, 最后用浓盐酸成盐, 较为繁琐, 且总的收率较低.本文综合文献, 进行了工艺改进:拆分时加入少量水, 可使拆分的选择性和重现性更好;拆分剂用 0.25摩尔当量即可, 使拆分试剂的使用效率更高;制得 4后直接用氯化氢气体成盐即得合格的成品 1(图 1).本法使整个工艺大大简化,
4. 工作计划
第一阶段：2022年3月上旬：文献综述思路形成，实验方案制定；第二阶段：2022年3月下旬：初步试验、实验条件选择；第三阶段：2022年4月至5月：进行实验研究；第四阶段：2022年5月至六月：整理数据，撰写论文。
5. 难点与创新点
本文综合文献, 进行了工艺改进:拆分时加入少量水, 可使拆分的选择性和重现性更好;拆分剂用 0.25摩尔当量即可, 使拆分试剂的使用效率更高;制得 4后直接用氯化氢气体成盐即得合格的成品。
本法使整个工艺大大简化,
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