1. 研究目的与意义
【研究内容】
通过筛选不同的防治肺癌名方，了解肺癌防治的基本方向。从中挑选出几味重点中药，对小鼠进行实验。提取药材、制备癌瘤细胞、动物分组，造模给药后观察小鼠进食、饮水、活动情况、精神情况、体重变化、实体瘤生长情况等，收集实验数据，分析实验结果。
2. 文献综述
防治肺癌的研究进展及复方解析
摘 要：自20世纪末起肺癌就已经成为严重危害人类健康的头号杀手，无论发病率或是死亡率肺癌均跃居首位。随着雾霾等空气问题的日益严峻，人们越来越多的关心自己的身体健康，肺癌的防治研究也得到了更多的关注。由于西医治疗有一定局限性，中医提出的治未病与防治肺癌不谋而合。
关键词：肺癌；治未病；名医名方
一、肺癌现状
《难经论五脏积病》称：肺之积，名曰息贵，在右胁下，复大如杯，久不已，令人洒浙寒热，喘咳，发肺壅[1]。自20世纪末起肺癌就已经成为严重危害人类健康的头号杀手，俨然成为各种癌症死亡的首要原因。近年来我国肺癌的发生率和死亡率也都占据肿瘤的首位。根据卫生部提供的第三次全国人口死因调查的数字显示，过去30年间，我国肺癌死亡率上升465%[2]，成为上升速度最快的癌症。肺癌是原发于各级支气管上皮的恶性肿瘤，按病理组织可分为小细胞未分化癌(约占20%)和非小细胞未分化癌(约占80%)[3]，小细胞肺癌恶性程度高，很快就会发生扩散转移；非小细胞肺癌(NSCLC)的生长较缓，转移也较慢；根据病理学组织结构非小细胞肺癌分为鳞癌、腺癌、大细胞癌3种[4]。早期NSCLC多采用手术治疗，但根治率不足1/3，中晚期NSCLC采用放疗和化疗虽然对部分患者近期有效，但毒副反应大，复发转移率高，预后不良，5年生存率仅15%～17%。肺癌已经成为目前世界公认的癌中之王，而什么原因导致肺癌如此严重威胁我们的健康？①吸烟：吸烟者发生肺癌的危险比不吸烟者高9-10倍，吸烟量与肺癌间存在明显的量--效关系，吸烟年龄越小，吸烟累积量越大，发病率越高。②职业致癌因子：已被确认致肺癌的职业因素包括石棉、砷、铬、镍、铍、煤焦油、芥子气、三氧甲醚、氯甲甲醚等，其中石棉是公认的致癌物质。③环境污染：随着雾霾、沙尘暴等恶劣天气增多，空气严重污染大城市中大气苯并芘含量每增加1～6.2ug/m，肺癌死亡率可增加1%～15%。其他诱因：肺结核患者患肺癌的危险性是正常人群2-5倍以上[5]。此外，大剂量电离辐射、微波辐射也可引起肺癌。
二、治疗措施
肺癌已经成为威胁我国居民健康和生命安全最主要的疾病之一，因其具有侵及周围组织或沿血道转移的特性，易造成治疗失败，对肺癌的诊断和治疗一直为学术界关注。下表概括了中西医对治疗肺癌的方法和各自特点。
表1：中西医治疗肺癌在方法和特点方面的对比
治疗方法 | 治疗特点 | |
中医治疗 | 辨证治疗；中成药、制剂及单验方；外治法；针灸疗法 | 改善症状、延长生存期、提高生存质量，有的甚至还可以使癌灶得到控制或缩小 |
西医治疗 | 手术治疗；放射治疗化学治疗；介入治疗；免疫治疗；分子靶向治疗； 基因治疗 | 对原发灶和微转移灶的敏感细胞有较强的抑制及杀伤能力，但毒副反应大、生存质量不理想、延长生存率不明显等，预后较差[6] |
对于治疗肺癌的药物，中西医也有其各自特点。临床上常用的化学治疗药物按其作用原理和来源分类包括：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤天然药(抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药有效成分)、抗肿瘤金属化合物。按其作用机制分类[7]如下表。
表2：肺癌化学治疗的代表药物（按作用机制分类）
作用机制 | 代表药物 |
直接破坏DNA结构与功能的药物 | 烷化剂、铂类制剂、抗肿瘤抗生素、喜树碱及衍生物 |
各种抑制剂 | 抑制核酸(DNA和RNA)生物合成的药物有胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶，DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷，核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲，二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤 |
干扰转录过程阻止RNA合成药物 | 放线菌D、柔红霉素、阿霉素 |
影响蛋白质合成与功能的药物 | 干扰氨基酸供应的药物如L一门冬酰胺酶，干扰微管蛋白装配的药物如长春碱类、紫杉醇，干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱 |
影响激素平衡的药物 | 雌激素、雄激素、抗雌激素、肾上腺皮质激素 |
抗癌辅助药物 | 昂丹司琼、亚叶酸钙 |
目前抗肿瘤化疗药物选择性较低，不仅进攻癌细胞，而且对人体增殖较快的细胞杀伤较大，能抑制人体骨髓干细胞、胃黏膜上皮细胞、肝脏细胞、毛发细胞和生殖细胞,使人的免疫系统整体崩溃，于是寻找低毒、选择性较强、只进攻靶点的药物成了医药工作者一项重要又艰巨的任务。尽管采用了手术、化疗、放疗等多种治疗方法，5年生存率仍低于14%[8]。中医药无论在抑制或杀伤肿瘤细胞还是术后调理，减轻放、化疗不良反应，改善症状和体征，提高生存质量等方面，均发挥了重要的作用。同时，中药维持治疗与西药(含靶向药物)维持治疗相比较有明显的成本效益优势。中医药治疗肺癌目前以扶正祛邪为主，辨证与辨病相结合，取得了较好的临床疗效,常用的中药可分为清热解毒药、化痰软坚药、理气药、扶正固本药等多种类型，如山慈菇、石上柏、七叶一只花夏枯草、石见穿、八月札、黄芪、人参、薏苡仁、山药等等，根据现代实验研究表明，上述中药均具有抗肿瘤作用，并可调节机体免疫功能。
三、治未病
肺癌的发生发展、侵袭转移是一个多阶段分化、多基因变异、多步骤渐变的复杂过程，其疗效直接和分期相关，但只有少数肺癌患者能在早期被发现。所以，肺癌的预防，即中医提倡的治未病备受关注。
2013年10月17日-18日在北京召开以癌症化学预防研究前沿为主题的第471次香山科学会议达成共识：预防是控制肺癌的最有效策略，也是肺癌防控战略前移的关键。控制癌前病变是肺癌防控战略前移的关键。2013年肿瘤登记年报显示人一生中患恶性肿瘤的几率是22%。肺癌发生是一个逐渐发展的过程，分子改变的不断积累，引起蔓延前的组织向病理组织转变。这个过程的早期基因发生突变、缺失和多体性。肺癌的发生过程需要10～30年或者更多的步骤。现代的肿瘤化学预防策略与传统中医药学的治未病对防治肺癌的策略内涵相一致：早期发现、早期诊断、早期干预。针对吸烟等高危人群，实行早期干预将有效降低肺癌的发生率，这对我国癌症防控战略具有重要意义。治未病理论首见于《黄帝内经》，《素问四气调神大论》所谓：世故圣人不治已病治未病，不知已乱治未乱，此之谓也。夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎！清代医家叶天士极大的发挥了治未病预防理念，逐步形成了未病先防和既病防变的理论体系[9]。在肺癌的防治领域可概括为：预防肺癌的发生、阻断癌前病变的发展和防治复发转移三个阶段。
四、中医治疗的名方解析
辨证论治是中医药治疗肺癌的主要方法，由于各家理论认识的不同，辨证分型及用药也略有差异。刘嘉湘等[10]以金复康口服液(黄芪、北沙参、天冬、女贞子、石上柏、七叶一枝花等组成)治疗肺癌290例，金复康组100例，PR NC为83%。结果显示金复康口服液治疗肺癌具有一定缓解作用，并有改善症状，提高免疫功能和生存质量的作用。周荣耀等[11]采用通过胸腔闭式引流管向胸腔内注射夏枯草注射液治疗肺癌伴中大量胸腔积液26例，并设26例胸腔注射化疗药物作为对照。结果治疗组总有效率85%，CR 9例，PR 13例，平均缓解期7个月；对照组总有效率46%，CR 5例，PR 7例，平均缓解期1.5个月。刘嘉湘等[12]在以扶正法为主治疗原发性肺癌取得良好疗效及实验研究基础上，针对肺癌以气阴两虚证多见，应用益气养阴、清热解毒的中药制剂益肺抗瘤饮(由黄芪、北沙参、天冬、女贞子、石上柏、重楼等组成)治疗肺癌271例，益肺抗瘤饮组127例，PR NC为81.1%；益肺抗瘤饮加化疗组80例，PR NC为87.5%；单纯化疗组64例，PR NC为71.9%；远期转移率分别为23.5%、20.0%、35.7%。结果显示益肺抗瘤饮能提高生存率、延长生存期、提高免疫力及改善生存质量。并经动物实验研究证实了益肺抗瘤饮具有一定抗转移作用及显著的化疗协同增效作用。范先基等[13]观察中药健脾益肾方联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌32例，设单纯化疗组做对照，发现观察组CR 1例，PR l4例，有效率46.9%，明显优于对照组，且胃肠道反应及白细胞下降等毒副反应发生率明显降低。王云启[14]自拟救肺汤(百台、生地黄、玄参、当归、黄苓各10g、沙参、麦冬、赤芍各12～15g、丹参、桑白皮各15g、蚤休、白花蛇舌草各20g)，以滋阴润肺、清热解毒，治疗30例非小细胞肺癌，结果：治后生存率大于1年以上者17例。生存率为56.7%，明显比西医单纯治疗生存率提高30%。中医药治疗肺癌存在病灶稳定率高、生存期长的主要特点，并在抗复发转移方面具有潜在优势。对晚期肺癌患者，中药可以改善临床症状，提高患者生活质量，延长患者生存期。尽管中医药治疗肺癌具有显著优势，但仍存在以下不足之处。①目前对于中医药治疗肺癌的文献报道多局限于临床疗效的观察，缺乏对疾病转归及作用机制的深入研究。②中医对于肺癌的病因及发病机制尚无统一意见，绝大多数临床中医工作者都以临床经验分型，评价疗效的标准尚不统一，严重制约了中医药对于肺癌治疗疗效评价的客观性。③中医药治疗肺癌的实验基础研究尚存在缺陷，如；过分重视单味中药抗癌成分及作用的研究，检测指标较单一，药物的作用部位不明确，在分子学水平上研究中医药抗肺癌复发转移的文章较少。如何利用中药方剂成分多样性的特点，研制开发出可以多靶点、多层次作用于肺癌的有效方剂，有效阻断肺癌的复发转移，将是中医药抗肺癌复发转移今后的研究方向之一。吴承玉教授从事中医教学和临床工作40年，在应用中医辨证治疗肺癌方面积累了丰富的经验，临床疗效卓著。临证时详辨病证，重视调和阴阳，善顾护脾胃，注重通畅腑气。方药：天龙10g，地龙10g，广郁金10g，仁10g，桔梗10g，法半夏10g，天门冬15g，麦门冬15g，茯苓15g，炒白术15g，半枝莲15g，白花蛇舌草10g，藤梨根10g，山慈菇15g，龙骨15g，牡蛎15g，厚朴10g，炙甘草6g，三七粉(分冲)4g，川贝粉(分冲)10g，酸枣仁30g，每日1剂，水煎早晚分服。方中以天龙、地龙、三七粉活血祛瘀，法半夏、川贝粉化痰散结，杏仁、桔梗宣肺利气，天门冬、麦门冬养阴润肺，龙骨、牡蛎重镇安神，茯苓、炒白术健脾益气，厚朴降气通腑，白花蛇舌草、半枝莲、山慈菇解毒抗癌。
五、结语
目前，综合治疗肺癌是今后的发展趋向。其中，中医中药在肺癌的治疗中扮演着非常重要的角色。中医药配合放化疗还可以起到减毒增效的作用，配合免疫治疗可以迅速提高机体免疫功能、增强抗病能力。特别是对于失去手术、放疗、化疗机会，尤其是由于多种原因不能耐受放、化疗的晚期肺癌患者，中医药能使多数患者症状改善、生存期延长、生存质量提高，有的甚至还可以使癌灶得到控制或缩小。然而，中医药治疗肺癌临床研究中尚存在着诸多问题和不足。辨证论治具有多靶点、全面兼顾和个体化治疗的特点，但也存在着主观随意性大，治疗难以规范的缺点。而且至今还没有统一的全国性肺癌临床辨证分型的规范化指标。中医药治疗肺癌的文献[15]发现，相当多的研究没有对远期疗效进行随访，缺少3年和5年生存率的资料，而远期疗效恰恰是中医的优势。目前肺癌的中医治疗，很多是建立在经验的基础之上，既往中医一方一药临床研究结果，既不能临床推广，也不符合中医辨证论治个体化治疗的原则，更不能排除中药汤剂及其他治疗方法的干扰。或许可以将多个专家的经验性治疗方案，进行大规模、前瞻性、多中心临床验证和综合评价，使之成为理性的、结构化的临床治疗规范及指南。通过采用专家意见和一致性研究的方法，建立肺癌的中医治疗规范，采用使用系统方法建立起来的对肺癌临床治疗过程的描述，将帮助医生正确选择治疗决策，让患者能得到最适当的治疗。中医学特别提倡治未病，强调对疾病的预防和早期干预。中医药有多靶点的作用优势，应该积极寻找预防、控制转移的突破。临床研究方面，应参照国际通行的临床实验规范进行，并在临床研究过程中注意质量控制。这样可增加研究结果的科学性、可信性，使中医卓越的临床疗效被广泛接受，从而使中医药治疗肺癌取得更多的成果。
参考文献
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3. 设计方案和技术路线
【研究方案】
通过动物模型，对抑瘤率、胸腺指数、脾指数进行考察，研究防治肺癌名方的抗癌效果，通过对IL-2等细胞因子的检测，研究防治肺癌名方是否具有提高免疫能力的效果。进一步探究增强机体免疫力对防治肺癌的影响及效果。
4. 工作计划
2022.1~2022.2 查阅相关文献，提供理论基础
2022.2~2022.5 实验前期准备工作（药材提取、细胞培养），准备综述
2022.5~2022.6总结实验结果，撰写论文，准备论文答辩5. 难点与创新点
中药复方以辩证施治，针对疾病的表里虚实，轻重缓急，以多种中药配伍的形式起到标本兼治的目的，从名方中筛选出抗癌活性较好的中药，为进一步研究其抗癌组分结构提供依据。
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