1. 研究目的与意义
利拉鲁肽（liraglutide）是由丹麦诺和诺德公司研制的用于糖尿病和肥胖治疗的人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。利拉鲁肽分子式为 C172H265N43O51，相对分子质量3751，是一种酰化胰高血糖素样肽－1( GLP－1)受体激动剂。GLP－1主要是胰岛细胞和肠道( 主要是远端小肠和结肠)的 L 细胞分泌的胰高血糖素的衍生物，由30个氨基酸组成的多肽。GLP-1(7－36)酰胺是GLP－1主要的天然肽，占80%。利拉鲁肽通过在天然GLP－1分子结构中更换一个氨基酸(34位赖氨酸被精氨酸取代)，并于第 26 位赖氨酸上增加了一个由谷氨酸介导的 16 碳棕榈脂肪酸侧链，它与天然 GLP－1 有97%同源性，从而保留天然GLP－1功效的同时克服了易被DPP－4降解的缺点。这是利拉鲁肽半衰期(t1/2)长达13h(10－14h) 的分子基础。
GLP-1 是由30个氨基酸组成的多肽，是一种由肠道细胞分泌的肽类激素，可以增强进食引起的胰岛素分泌，葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌和释放; 可改善胰岛素敏感性，减轻胃排空，减少患者食欲及食物摄入以减轻体重，同时通过增强β细胞的增殖和分化，减少凋亡，促进β细胞的再生和修复，进而增加β细胞量。但是由于其物理特性，限制了其临床应用，GLP-1进入人体后可被广泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解，半衰期仅为1～2min，因此不适合作为药物使用。
利拉鲁肽在 GLP-1分子结构基础上，将34 位赖氨酸替换为精氨酸，并于26 位赖氨酸上增加一个由谷氨酸介导的16 碳脂肪酸侧链。此结构的改变，尤其脂肪酸侧链的存在，减缓了吸收，增加了非共价键的结合，同时避免了易被 DPP-4 降解的缺陷。利拉鲁肽与人体天然 GLP-1 同源性高达 97% ，同时脂肪酸侧链的聚合延长半衰期至 12 ～14 h。利拉鲁肽在男性和女性中的半衰期相似，且与患者年龄无关。由于利拉鲁肽是蛋白质，不能口服，需皮下注射给药。另外，由于利拉鲁肽可被酶解，因此肝和肾不再是其代谢和排泄的基本作用点，同时在尿液和粪便中也无法检测到完整的利拉鲁肽。利拉鲁肽的活性由其与GLP-1受体间特定的相互作用介导，导致环磷酸腺苷（cAMP）的增加。利拉鲁肽能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌，同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高糖素的分泌。因此，当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激，同时胰高糖素分泌受到抑制。与之相反，在低血糖时利拉鲁肽能够减少胰岛素分泌，且不影响胰高糖素的分泌。利拉鲁肽的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间。利拉鲁肽能够通过减轻饥饿感和能量摄入降低体重和体脂量。
2. 研究内容与预期目标
具体研究内容如下：
(1) 学习多肽纯化基础知识，掌握多肽纯化实验技术。
(2) 查阅多肽纯化相关文献，设计利拉鲁肽分析方法开发实验，写出开题报告。
3. 研究方法与步骤
固相合成的利拉鲁肽粗肽的纯化方法，包括如下步骤：
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取固相合成的利拉鲁肽粗肽溶于乙腈水溶液中获得粗肽溶液；
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[1] 杜玲玲.糖尿病治疗新药--利拉鲁肽[J]. 中国药房,2011, 22(1):61-63
[2] 冯军,马艳池,东圆珍,张喜全. 利拉鲁肽的制备[J]. 中国医药工业杂志, 2013,44(2):121-124
[3] 郭德文,曾德志,卢昌亮,文永均. 利拉鲁肽的制备方法[P]. 中国专利, 201310201411.2
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（1）2022-12-25~2022-3-18（第1-2周）在查阅文献资料的基础上，写出开题报告。
（2）2022-3-19~2022-6-10（第3-14周）完成利拉鲁肽合成工艺探索研究、对样品的分子量及纯度进行分析。
（3）2022-6-11~2022-6-22（第15-16周）撰写毕业论文并答辩。剩余内容已隐藏，您需要先支付 10元 才能查看该篇文章全部内容！立即支付
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